Análisis de sangre con doble biomarcador muestra una promesa de detección precoz del cáncer pancreático

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Examen de sangre con doble biomarcador es una promesa de detección precoz para el cáncer pancreático.

Un nuevo análisis de sangre con doble biomarcador muestra una promesa de detección precoz del cáncer pancreático, puede ser capaz de detectar con precisión el cáncer de páncreas en sus etapas más tempranas, cuando es más probable que responda al tratamiento, los resultados de un nuevo estudio sugieren.En un estudio de fase temprana, la prueba, que mide los niveles de dos proteínas específicas en sangre, distinguía muestras de tejidos de pacientes con cáncer de páncreas de muestras de personas sin la enfermedad y muestras de personas con condiciones pancreáticas no cancerosas, como la pancreatitis.

El estudio, publicado el 12 de julio en Science Translational Medicine , incluyó múltiples pasos para confirmar que el enfoque era preciso y factible para la detección de cáncer de páncreas. Aún así, subrayaron los autores, se necesitan más investigaciones para refinar la prueba, que creen que debería utilizarse sólo en personas con alto riesgo de padecer la enfermedad.

El equipo de investigación tiene «biomarcadores adicionales que queremos probar para mejorar» el rendimiento de la prueba, explicó el investigador principal del estudio, Ken Zaret, Ph.D., de la Universidad de Pennsylvania Abramson Cancer Center. «Pero eso llevará varios años desarrollarse».

Falta de detección temprana

A pesar de ser relativamente raro en los Estados Unidos, el cáncer de páncreas está entre las principales causas de muerte por cáncer. Para el final de la década, de hecho, se proyecta para ser la segunda causa principal de la muerte del cáncer detrás del cáncer de pulmón.

La alta tasa de mortalidad del cáncer de páncreas se debe en gran parte al hecho de que se detecta típicamente en una etapa avanzada, por lo cual se ha separado del páncreas a los ganglios linfáticos cercanos ya otros órganos. En este punto, el cáncer no puede ser removido por la cirugía y no responde bien a la quimioterapia y la radiación. La supervivencia a cinco años para los diagnosticados con enfermedad avanzada es menos del 10%.

Los esfuerzos anteriores para desarrollar maneras de detectar el cáncer de páncreas en una etapa temprana han sido infructuosos, aunque más recientemente  algunos han mostrado promesa . Muchos de los estudios previos de fase temprana que identificaron marcadores potenciales para detectar la enfermedad antes de su propagación se basaron en muestras tumorales de pacientes con enfermedad en estadio avanzado o en líneas celulares humanas de enfermedad avanzada, dijo el Dr. Zaret.

Como resultado, continuó, hubo pocos «buenos modelos de células humanas para acceder a células vivas de tumores en estadio temprano que podemos estudiar para marcadores secretados y liberados».

Descubrir biomarcadores con un modelo «inusual»

Para su estudio, financiado en parte por el NCI, el Dr. Zaret y sus colegas realizaron un largo proceso de descubrimiento y validación de biomarcadores de varios pasos.

El primer paso, conocido en la investigación de biomarcadores como la fase de descubrimiento, fue identificar biomarcadores potenciales para la detección temprana. Las actividades posteriores, conocidas como fase de validación, se centraron en confirmar si los biomarcadores identificados en la fase de descubrimiento identificaron con precisión el cáncer cuando se analizaron en un grupo más grande de muestras.

El proceso para llevar a cabo el estudio fue minucioso y bien pensado, dijo Sudhir Srivastava, Ph.D., quien dirige la Early Detection Research Network en la División de Prevención del Cáncer del NCI . «Los investigadores tomaron un enfoque meticuloso a este estudio y los resultados son muy alentadores», dijo.

Detección Temprana de Cáncer de Páncreas Foco del Consorcio Apoyado por el NCIEl equipo de investigación de Penn y Mayo Clinic que lideró este estudio es uno de los siete grupos del Consorcio de Detección de Cáncer de Páncreas (PCDC) financiado por el NCI . El PCDC fue desarrollado siguiendo la promulgación de la Ley de Investigación de Cáncer Recalcitrante de 2012, basada en las recomendaciones de un taller convocado por el NCI sobre el cáncer de páncreas.

Cada uno de los siete grupos de PCDC se centran en encontrar maneras de identificar el cáncer de páncreas en sus etapas más tempranas, cuando es mucho más susceptible al tratamiento. Esta investigación incluye el desarrollo y la prueba de nuevos biomarcadores que pueden identificar el cáncer pancreático en etapa temprana o lesiones pancreáticas precancerosas, e identificar a las personas que están en alto riesgo de desarrollar cáncer de páncreas que son candidatos a la intervención temprana.

Para la fase de descubrimiento, el equipo de investigación se basó en una línea celular que desarrollaron previamente mediante la «reprogramación» de células de un tumor pancreático humano avanzado para convertirse en lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas (iPSC) Recuperó las propiedades para formar diferentes tipos de células.

En lo que el Dr. Zaret llamó un modelo de cáncer «inusual», estas células reprogramadas, una vez trasplantadas en ratones, forman lesiones pancreáticas precancerosas dentro de los 3 meses que, de 6 a 9 meses, progresan a tumores pancreáticos invasivos. Los tumores que se forman en los ratones tienen muchas de las características genéticas del cáncer pancreático, como las mutaciones en los genes KRAS y TP53, dijo.

«Hemos puesto mucho trabajo en el desarrollo de este modelo … para tratar de recapitular rigurosamente cómo progresa el cáncer de páncreas humano, y luego hicimos nuestro descubrimiento a partir de eso», explicó.

Los investigadores tomaron muestras de las lesiones precancerosas (conocidas como PanIN2 y PanIN3) y los tumores que se formaron en los ratones, los crecieron en el laboratorio para formar esferas en forma de órgano 3D llamadas organoides, y analizaron los organoides para identificar las proteínas que Ellos secretaron. Identificaron más de 100 proteínas segregadas, casi la mitad de las cuales se sabe que son parte de una importante vía de señalización en el cáncer pancreático llamado TGFβ.

De estas proteínas, cero en tres que se sabe que son componentes centrales de la vía de señalización TGF β y para el que había pruebas comerciales confiables.

Validar, validar y validar en cruz

La fase de validación incluyó múltiples investigaciones independientes. Comenzando con muestras de plasma de alta calidad de 10 pacientes con cáncer pancreático y 10 individuos de control cuidadosamente emparejados sin enfermedad (ambos suministrados por el coautor del estudio Gloria Petersen, MD, de la Clínica Mayo), encontraron que los niveles elevados de sólo una de las tres proteínas , THBS2, discriminada de manera precisa y fiable entre las muestras de pacientes y las de controles sanos.

La confirmación de la importancia potencial de THBS2 se produjo cuando examinaron los datos de The Cancer Genome Atlas , que demostraron que los niveles de THBS2 eran mucho más altos en tumores pancreáticos que casi todos los otros tipos de tumores.

La siguiente fase de la validación incluyó pruebas para THBS2 en dos colecciones más grandes de muestras de plasma humano (189 y 537, respectivamente). Estas colecciones incluyeron una gama más amplia de muestras, incluyendo de pacientes con cáncer de páncreas temprano y tardío, individuos sanos y pacientes con antecedentes de pancreatitis crónica.

Una vez más, la medición de los niveles de THBS2 distinguía con precisión las muestras de pacientes con cáncer de páncreas de las muestras no cancerosas. Los niveles plasmáticos de un biomarcador de proteínas ya utilizado para rastrear la progresión del cáncer de páncreas, CA19-9, también demostraron una precisión similar, informaron.

Cuando los niveles de THBS2 y CA19-9 se evaluaron en combinación, los dos marcadores fueron más precisos en la diferenciación entre muestras de cáncer y muestras no cancerosas que cualquiera de los dos marcadores, informaron los investigadores. La precisión se mantuvo independientemente de si las muestras eran de pacientes con tumores en estadio temprano o más avanzados.

A continuación, se refinó el método de prueba para identificar los niveles de los dos marcadores que más exactamente detectar el cáncer, estableciéndose en los niveles que proporcionan un 99% de especificidad (resultados negativos entre las personas sin enfermedad) y un 87% de sensibilidad (resultados positivos entre las personas con enfermedad) .

La combinación de los dos marcadores resultó ser mejor que cualquiera de los marcadores solos, explicaron, porque a menudo cuando el nivel de un marcador era bajo en una muestra de plasma, el nivel del otro marcador era alto.

«Por lo tanto, los dos marcadores parecen ser complementarios en su capacidad para detectar el cáncer de páncreas», escribió el equipo.

La prueba de ambos marcadores en plasma se basa en una tecnología comúnmente utilizada llamada ELISA, que utiliza anticuerpos que son específicos de ciertas proteínas para detectar y medir la cantidad de esa proteína en la muestra de sangre. Las pruebas se realizaron durante varios años, utilizando diferentes equipos ELISA en las mismas muestras, para confirmar que los hallazgos eran consistentes a lo largo del tiempo y de kit a kit.

En lo que se conoce como validación cruzada, los investigadores enviaron las muestras a un laboratorio de pruebas independiente en la Universidad de Pensilvania para ver si sus mediciones de los dos marcadores, utilizando las mismas pruebas ELISA, eran consistentes con las suyas.

«Y, en su mayor parte, fueron capaces de validar nuestros datos», dijo el Dr. Zaret.

Enfocándose en el alto riesgo, refinando la prueba

Sus datos, señaló el Dr. Zaret, sugieren que la prueba de dos biomarcadores puede demostrarse que es apropiada para aquellos con alto riesgo de cáncer de páncreas, tales como individuos que tienen un pariente de primer grado que ha tenido la enfermedad o que tienen ciertos Mutaciones genéticas heredadas o antecedentes personales de pancreatitis crónica.

El Dr. Srivastava estuvo de acuerdo en que la prueba no es lo suficientemente precisa como para ser utilizada como medida de detección en la población general, donde la incidencia de cáncer pancreático es sólo una de cada 10.000 personas.

Una limitación importante de la prueba, dijo el Dr. Srivastava, es que THBS2 también se expresa por otros tipos de cáncer, aunque en cantidades menores, lo que puede reducir la especificidad de la prueba en situaciones del mundo real.

«La especificidad del cáncer es un factor importante en el desarrollo de una prueba de detección temprana», explicó. Si otros estudios pueden verificar que no está altamente expresado en otros tipos de cáncer gastrointestinal, en particular, agregó, «eso sería alentador para probar este biomarcador en la clínica».

El equipo de Penn ya está trabajando en refinar aún más la prueba. «Vamos a probarlo en tamaños de muestra cada vez más grandes y hacer más validación cruzada», dijo el Dr. Zaret.

La Universidad de Pensilvania está creando un nuevo laboratorio que está separado del Dr. Zaret para las pruebas adicionales, que incluirá muestras recopiladas de manera prospectiva de la Clínica Mayo y el estudio financiado por el NCI de Próstata, Pulmón, Colorrectal y Ovario . También están planeando estudios adicionales y ensayos clínicos del método de prueba en personas con alto riesgo de cáncer de páncreas.

Fuente:www.cancer.gov