Bacterias intestinales influyen en la eficacia de un tipo de inmunoterapia.

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Las bacterias intestinales influyen en la eficacia de un tipo de inmunoterapia, esto es  según lo que arrojan como conclusiones tres nuevos estudios sobre los tipos y la diversidad de bacterias en el intestino que influyen en un paciente que se beneficiará de un tipo de inmunoterapia 

El tipo de inmunoterapia, llamada inhibición del punto de control, puede causar incluso que los tumores avanzados se encojan rápidamente o desaparezcan. Desafortunadamente, sólo una minoría de pacientes tiene respuestas tan fuertes a estas terapias, y los investigadores han estado tratando de descubrir el por qué.

Los estudios fueron publicados el 5 de enero en Science, los cuales identificaron grupos de errores intestinales que clasificaron como “buenos” y “malos” en términos de su influencia en la respuesta a los inhibidores del punto de control. Las personas que tenían muchas de las bacterias buenas tenían más probabilidades de responder a estas drogas. Las personas que tenían pocas bacterias buenas o muchas bacterias malas tenían menos probabilidades de ver que sus tumores se encogieran o dejaran de crecer en respuesta a las drogas. Usando modelos de cáncer en ratones, los investigadores también descubrieron que alterar la composición general de las bacterias intestinales, conocida como microbioma intestinal, podría afectar si los tumores respondían a la inhibición del punto de control.

Las diferentes categorías de bacterias parecen tener disímeles efectos sobre el sistema inmune. Los buenas bacterias , por ejemplo, parecen estimular a las células inmunitarias para que reconozcan las células tumorales, mientras que los errores graves parecen interferir con la función de las células inmunes. Los tres estudios identificaron diferentes especies de bacterias “buenas” y “malas”, y los autores sugirieron que se realicen ensayos clínicos en humanos que combinen tratamientos para alterar las bacterias intestinales con inhibidores con el  punto de control. Escoger exactamente qué bacteria atacar en los ensayos podría llamar a engaño, advirtió Douglas Johnson, M.D., oncólogo de la Universidad de Vanderbilt el cual  no participó en ninguno de los estudios. “Pero un ensayo clínico que analice [cambiar el microbioma] sería de bajo riesgo para los pacientes, y puede darnos más información sobre lo que puede funcionar o no” para mejorar la respuesta a los inhibidores del punto de control, según su opinión.

Las bacterias buenas y malas influyen en la respuesta a los inhibidores del punto de control.

Dos de los nuevos estudios se centraron en la composición de las bacterias intestinales en pacientes con melanoma, un tipo de cáncer de la piel potencialmente mortal. Uno de estos estudios, financiado en parte por NCI, primero examinó muestras de heces tomadas de 42 pacientes con melanoma metastásico antes de comenzar la inmunoterapia. Los investigadores, dirigidos por Thomas Gajewski, MD, Ph.D., de la Universidad de Chicago, identificaron 10 especies de bacterias presentes en proporciones sustancialmente diferentes entre grupos de pacientes: 8 especies fueron más abundantes en las personas que respondieron al tratamiento (definido como “Buenas” bacterias), y 2 fueron más abundantes en personas que no respondieron (bacterias “malas”). Un puntaje basado en la proporción de bacterias “buenas” a “malas” identificó correctamente a los 16 pacientes que respondieron a uno de los dos inhibidores del punto de control. Tal puntaje podría ser potencialmente utilizado como un biomarcador para predecir qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento, escribieron los autores del estudio.

Los investigadores también trasplantaron bacterias de los pacientes a un tipo de ratón que no tiene bacterias intestinales propias. Cuando los investigadores implantaron estos ratones con tumores de melanoma humano, el tratamiento con inhibidores de punto de control redujo los tumores en ratones que habían recibido bacterias de personas cuyos tumores habían respondido a la droga, pero no en ratones que recibieron bacterias de personas cuyos tumores no habían respondido. El equipo espera comenzar un ensayo clínico este año dando a los pacientes dosis orales de la especie más prevalente de bacterias “buenas” identificadas en su estudio, llamada Bifidobacterium longum, explicó el Dr. Gajewski. El segundo estudio, que también contó con fondos del NCI, fue dirigido por Jennifer Wargo, M.D., del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. Su grupo encontró resultados similares en 89 pacientes con melanoma metastásico. Sin embargo, en estos experimentos, un grupo diferente de especies bacterianas formaron los errores”buenos”.

Los pacientes con una abundancia de estas buenas bacterias en sus intestinos vivieron más tiempo sin que progresara su melanoma que los pacientes con menos bacterias buenas. El equipo también observó que las personas que respondieron a la inhibición del punto de control tenían una mezcla más diversa de bacterias en sus microbiomas intestinales que los que no obtuvieron respuesta satisfactorias. En el trabajo de seguimiento de laboratorio , los investigadores encontraron que las muestras tumorales de pacientes con una gran cantidad de bacterias “buenas” contenían un mayor nivel de células inmunes que podían reconocer y matar células tumorales, mientras que los tumores de pacientes con bacterias más “malas” contenían células que podría suprimir la respuesta inmune, lo que hace que la inmunoterapia sea ineficaz. De manera similar al estudio de la Universidad de Chicago, el equipo de MD Anderson también implantó tumores de melanoma humano en ratones que habían recibido bacterias intestinales de pacientes. Los ratones que recibieron las bacterias “buenas” de los pacientes respondieron a la inhibición del punto de control, mientras que los que recibieron las bacterias “malas” no lo hicieron.

El tercer estudio, dirigido por Laurence Zitvogel, M.D., del campus de cáncer Gustave Roussy en Francia, identificó otro conjunto de bacterias “buenas” en pacientes con cáncer avanzado de pulmón, riñón o vejiga. El estudio europeo también destacó los efectos potencialmente dañinos que los antibióticos pueden tener sobre el microbioma intestinal. Los pacientes que habían tomado antibióticos para una infección dentro de los 2 meses antes o 1 mes después de comenzar la inmunoterapia con inhibidores del punto de control no vivieron tanto tiempo como los pacientes que no tomaron antibióticos.

Manipulando el microbioma

“Un problema importante y clínicamente relevante es en si la manipulación del microbioma intestinal es que  podría convertir a los pacientes que no responden al bloqueo del punto de control inmune en los que si responden ella”, escribió Christian Jobin, Ph.D., de la Universidad de Florida, en un editorial que acompañó los tres artículos de investigación. “Estos estudios informan una interacción fascinante entre las bacterias intestinales y la eficacia antitumoral de la inhibición del punto de control inmune en los pacientes”, sugiriendo que ajustar los microbiomas de los pacientes individuales tiene el potencial de modificar los efectos de estos fármacos de inmunoterapia, continuó el Dr. Jobin. Se sabe que otros factores además del microbioma afectan a la eficacia de la inmunoterapia, explicó el Dr. Johnson. Por ejemplo, dijo, el sistema inmune parece ser más propenso a reconocer y atacar tumores con un mayor número de mutaciones genéticas. Los estudios de investigación que prueban muchas formas diferentes de mejorar las respuestas a la inmunoterapia están actualmente en curso, agregó. Estos incluyen pruebas de nuevos medicamentos que estimulan las células inmunes que reconocen los tumores y las drogas que suprimen las células que pueden amortiguar la respuesta inmune.

Entonces, además de manipular el microbioma, “hay muchos otros enfoques que también se han mostrado prometedores. Y no creo que estas cosas sean mutuamente excluyentes, y en última instancia pueden resultar complementarias “, concluyó el Dr. Johnson.

Resumen

Las células inmunes pueden ser los jugadores importantes en la respuesta a la inmunoterapia

Dos nuevos estudios, publicados el 1 de febrero en el Journal of Clinical Investigation, sugieren que las células inmunes de un paciente pueden desempeñar un papel mucho más importante en la respuesta a un tipo de inhibidor del punto de control inmune que las propias células tumorales.

En un estudio, investigadores del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas descubrieron que, en modelos de ratones, si las células tumorales expresaban la proteína objetivo de la terapia era en gran medida irrelevante para predecir si el fármaco funcionaba. En cambio, parecía ser la presencia del objetivo del fármaco en las células inmunes llamadas células mieloides que parecían determinar si los tumores se encogían en respuesta al tratamiento. El segundo estudio, de investigadores de la Universidad de Michigan, encontró resultados similares en modelos de cáncer de ratón. Y cuando los investigadores examinaron muestras de tejido de pacientes con melanoma o cáncer de ovario que habían sido tratados con el mismo tipo de inhibidor de punto de control, descubrieron que casi el 75% de los pacientes tenían expresión del objetivo del fármaco solo en células no tumorales. Cuanto mayor sea la expresión del objetivo del fármaco en las células inmunes, más probable será que los pacientes hayan respondido al fármaco.

Fuentes: Journal of Clinical Investigation. NCI USA.