Drogas trabajan juntas para bloquear el «regulador maestro» de las mamas y otros tipos de cáncer

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Drogas trabajan juntas para bloquear el «regulador maestro» de las mamas y otros tipos de cáncer. Se trata de una combinación de dos medicamentos que se usa comúnmente para tratar un tipo de leucemia bloquea una enzima que tiene un papel central en el cáncer de mama y muchos otros tipos de cáncer, según un estudio reciente.

La combinación de medicamentos, trióxido de arsénico  y tretinoína (también conocido como ácido retinoico), ha convertido esencialmente la leucemia promielocítica aguda (APL) de una enfermedad mortal en una enfermedad curable. Pero el mecanismo por el cual mata las células cancerosas ha sido un misterio.

En un estudio anterior, Kun Ping Lu, MD, Ph.D., y Xiao Zhen Zhou, MD, del Centro Médico Beth Israel Deaconess, en Boston, y sus colegas encontraron que el ácido retinoico inhibe la enzima clave, Pin1 . Ahora, descubrieron que el arsénico también bloquea el Pin1, y la combinación de los dos fármacos inhibe la enzima de manera más efectiva que cualquiera de los fármacos solos 

Un modelo que representa la estructura cristalina del arsénico (esferas rojas y amarillas) que interactúa con e inhibe la actividad de la proteína Pin1 (roja, blanca y azul).Nature Communications, agosto de 2018: 10.1038 / s41467-018-05402-2. CC BY 4.0.

Pin1 se considera un regulador maestro del cáncer, una proteína que regula redes celulares completas que son críticas para la progresión del cáncer . Algunos científicos consideran que los reguladores maestros son objetivos ideales para los medicamentos.

Los hallazgos son «una plataforma de lanzamiento interesante para una mayor investigación», dijo Joanna Watson, Ph.D., de la División de Biología del Cáncer del NCI , que ayudó a financiar el estudio.

Los investigadores informaron que el tratamiento de combinación desaceleró el crecimiento de varios modelos de laboratorio de cáncer de mama. Sus hallazgos, publicados el 9 de agosto en Nature Communications , proporcionan el fundamento para probar la combinación de medicamentos en un ensayo clínico de mujeres con cáncer de mama, dijo el Dr. Lu.

Pin1: Un objetivo de drogas ideal

Pin1 cambia la forma del aminoácido prolina dentro de las proteínas. Este cambio de conformación puede activar 40 proteínas que promueven el crecimiento del tumor e inactivar más de 20 proteínas que suprimen el crecimiento del tumor.

Pin1 es hiperactivo en muchos tipos diferentes de cáncer, incluyendo cáncer de mama, pulmón, próstata y colon. También se encuentra en niveles más altos de lo normal en las células madre del cáncer de mama: células cancerosas especializadas que se cree que son responsables del inicio del tumor , el crecimiento, la metástasis y la resistencia a los medicamentos .

Por otro lado, los ratones que carecen de Pin1 están protegidos de desarrollar cáncer incluso en presencia de mutaciones causantes de cáncer en otros genes.

Debido a que el arsénico a menudo se combina con el ácido retinoico para tratar la APL, los investigadores querían saber si el arsénico también se dirige al Pin1. Pero en lugar de estudiar la APL, se centraron en el cáncer de mama triple negativo porque esta enfermedad agresiva tiene un mal pronóstico y no se trata de manera efectiva con  terapias dirigidas .

Arsénico y ácido retinoico trabajan juntos

Primero, los investigadores descubrieron que el arsénico inhibía la actividad de Pin1, lo que a su vez retrasaba el crecimiento de células de cáncer de mama triple negativas. Luego demostraron que el arsénico debía unirse al Pin1 para impedir el crecimiento celular del cáncer de mama. La interacción con el arsénico hace que el Pin1 sea inestable, explicó el Dr. Lu, y como resultado, la proteína se destruye.

El arsénico también redujo los niveles de Pin1 y disminuyó el crecimiento de los tumores de xenoinjerto de cáncer de mama en ratones.

A continuación, los investigadores examinaron los efectos de combinar arsénico y ácido retinoico en modelos de células y ratones de cáncer de mama triple negativo.

El tratamiento de células o ratones con arsénico o ácido retinoico solo redujo los niveles de Pin1 y disminuyó el crecimiento celular. Pero la combinación de los dos fármacos tuvo un efecto aún mayor. La combinación también evitó que Pin1 alterara los niveles de ciertas proteínas que controlan el crecimiento del cáncer, produciendo efectos similares a los de la inactivación del gen Pin1 en células de cáncer de mama.

La combinación mostró sinergia, lo que significa que el efecto resultante «está por encima y más allá de lo que se esperaría al simplemente agregar los dos [medicamentos] juntos», explicó el Dr. Watson.

La sinergia puede reflejar el hecho de que, en las células APL, el tratamiento con ácido retinoico eleva el nivel de un transportador que lleva arsénico al interior de las células. Los niveles del transportador también aumentaron cuando el Dr. Lu y sus colegas trataron células de cáncer de mama triple negativas con ácido retinoico. Por el contrario, el arsénico y el ácido retinoico no actuaron de forma sinérgica en células de cáncer de mama triple negativas diseñadas para carecer de este transportador.

Estos resultados sugieren que, además de inhibir Pin1 directamente, el ácido retinoico aumenta la cantidad de arsénico en las células al aumentar el nivel de este transportador, explicó el Dr. Lu. El arsénico entonces inhibe aún más Pin1.

Agregó que esto también implica que cuando se usa en combinación con ácido retinoico, una concentración más baja de arsénico podría lograr el efecto deseado, reduciendo potencialmente los efectos secundarios del arsénico, que es extremadamente tóxico en dosis altas.

Enfocarse en las células madre del cáncer de mama

El desarrollo de medicamentos que atacan eficazmente las células madre del cáncer ha demostrado ser un desafío, y se cree que las células madre del cáncer que permanecen después del tratamiento son una causa de recaída y metástasis del cáncer .

El equipo del Dr. Lu descubrió que, en mayor medida que cualquiera de los fármacos solos, la combinación de arsénico y ácido retinoico eliminaba las células madre de cáncer de mama triple negativas. Encontraron que los efectos del tratamiento de combinación fueron similares a los de la inactivación del gen Pin1 en células de cáncer de mama.

Los investigadores también encontraron que la combinación de arsénico y ácido retinoico eliminó las células madre del cáncer que eran resistentes a la quimioterapia , y eliminó las células madre del cáncer en modelos de ratones con cáncer de mama triple negativo.

Nuevas perspectivas y potencial nueva terapia

Durante mucho tiempo se pensó que el objetivo principal del arsénico era una proteína de fusión que solo se encuentra en la APL, y existían dudas de que el medicamento fuera efectivo contra otros tipos de cáncer, a pesar de algunas pruebas de actividad. En su estudio anterior, los Dres. Lu, Zhou y sus colegas descubrieron que el ácido retinoico se dirige a esta proteína de fusión al inhibir Pin1.

«La identificación de Pin1 como el principal objetivo del arsénico estimulará los ensayos clínicos para otros tipos de cáncer», dijo el Dr. Lu.

Los investigadores esperan desarrollar un ensayo clínico para combinar el arsénico con la terapia estándar para mujeres con cáncer de mama triple negativo. Y debido a que sus hallazgos muestran que la actividad del arsénico depende de la expresión de Pin1 y su transportador, el Dr. Lu dijo que quieren seleccionar pacientes cuyos cánceres expresen ambas proteínas.

En cuanto al ácido retinoico, normalmente se descompone rápidamente dentro del cuerpo humano. Para mejorar su capacidad de alcanzar tumores sólidos, el equipo está interesado en desarrollar una forma más estable de ácido retinoico. Si este tipo de formulario se puede crear, potencialmente podría combinarse con arsénico en los ensayos clínicos, dijo el Dr. Lu.

Otra ventaja de haber aprendido un mecanismo de la actividad anticancerígena del arsénico, dijo el Dr. Watson, es poder desarrollar nuevos fármacos que potencialmente pueden atacar al Pin1 de manera más eficiente y con menos efectos secundarios que el arsénico en sí. El equipo de investigación también está trabajando para desarrollar un medicamento dirigido que bloquee la actividad Pin1.

El Dr. Lu señaló que debido a que Pin1 controla múltiples vías que contribuyen al desarrollo del cáncer, las células cancerosas podrían ser menos capaces de desarrollar resistencia a los medicamentos que bloquean la actividad de Pin1, algo que a menudo ocurre con terapias dirigidas que atacan una única vía.

 

Fuente: Instituto Nacional del Cáncer USA