Enfermedades Cardiovasculares se incrementan por mutaciones relacionadas con el envejecimiento en las células sanguíneas

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Nuevo estudio : Las mutaciones que surgen en las células de la sangre debido al envejecimiento contribuye al riesgo de enfermedad cardiovascular.

Según el reciente análisis, tales mutaciones conducen a ciertas células madre de la sangre a ser mucho más comunes que otros – un estado doblado hematopoyesis clonal de potencial indeterminado, o CHIP – y, en trabajos anteriores, CHIP se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de la sangre y la muerte por ataque al corazón o carrera.

 

Los investigadores del Instituto Broad y en otros lugares se basaron en cuatro estudios de casos y controles por un total de más de 8.000 personas para determinar si CHIP también se asoció con la enfermedad cardíaca coronaria. Como se informó en el New England Journal of Medicine  , los investigadores encontraron que los soportes de chips tenían casi el doble de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que los no portadores. En una serie de modelos de ratón, que unidos además mutaciones chip para aumento de la aterosclerosis y la expresión de moléculas inflamatorias.

«Un hallazgo clave de este estudio es que las mutaciones somáticas en realidad están modulando riesgo de una enfermedad común, algo que no hemos visto que no sea en el cáncer», primer autor Siddhartha Jaiswal, un patólogo en el Hospital General de Massachusetts, dijo en un comunicado. «Esto abre interesantes preguntas sobre otras enfermedades del envejecimiento en el que adquieren mutaciones, además de estilo de vida y factores hereditarios, podría modular el riesgo de la enfermedad.»

Jaiswal y sus colegas obtuvieron 1.010 muestras de sangre para la secuenciación del exoma de las personas con y sin enfermedad coronaria del BioImage y las cohortes Malmö dieta y el cáncer. La aterosclerosis, trombosis y biología vascular italiana Grupo de Estudio y el riesgo de Pakistán cohortes de miocardio estudio en el infarto ya habían sido sometidos a la secuenciación del exoma.

Identificaron soportes de chips basado en variantes en un conjunto de 74 genes que a menudo están mutados en los cánceres mieloides. A partir de las muestras BioImage y MDC, los investigadores encontraron que las mutaciones somáticas más frecuentes fueron en los genes DNMT3A, Tet2 y ASX1.

Además, entre los participantes BioImage y MDC, los investigadores informaron que los portadores de CHIP tenían unas 1,9 veces mayor riesgo de enfermedad coronaria que los no portadores. Del mismo modo, se informó que en el ATVB y cohortes PROMIS, CHIP se asoció con mayores probabilidades de infarto de miocardio de inicio temprano.

En las cohortes BioImage y MDC, así como tres cohortes basados ​​en Estados Unidos sin selección de eventos coronarios, los investigadores encontraron que las mutaciones dentro de la DNMT3A, los genes TET2 y ASXL1 hasta duplican el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, mientras que la mutación JAK2 V617F fue vinculado a una mucho más alta – 12 veces – riesgo de la enfermedad cardíaca coronaria.

TET2, ASXL1, y JAK2 mutaciones también se enriquecieron entre los participantes con infarto de miocardio de inicio temprano en el ATVB y cohortes PROMIS.

Jaiswal y sus colegas sospecharon que este vínculo entre el chip y la enfermedad coronaria podría ser impulsado por el aumento de la aterosclerosis. En el estudio BioImage, observaron que incluso sin enfermedad coronaria, soportes de chips tenían una puntuación mediana de la calcificación arterial coronaria que era 3,3 veces mayor que la de los no portadores.

En una serie de estudios en modelos de ratón, los investigadores encontraron que la anulación de la TET2 gen CHIP ligado llevó ratones de desarrollar lesiones ateroscleróticas más grandes que los ratones control y que los macrófagos de ratones knockout TET2 tenían niveles elevados de citocinas y quimiocinas que contribuyen a la formación de la aterosclerosis.

Además, en la cohorte PROMIS, los investigadores observaron que las personas con mutaciones Tet2 tenían niveles más altos de la quimiocina interleucina-8 que aquellos sin este tipo de variantes en circulación.

Esto sugirió a Jaiswal y sus colegas que las mutaciones somáticas contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis.

«Más allá de las mutaciones que se hereda de sus padres, este trabajo revela un nuevo mecanismo genético para la aterosclerosis – mutaciones en las células madre de la sangre que surgen con el envejecimiento», dijo el co-autor Sekar Kathiresan, director de la Iniciativa de Enfermedades Cardiovasculares de ancho y un asociado profesor de medicina de la Facultad de medicina de Harvard.

Él y sus colegas añadió que la hematopoyesis clonal podría ser un factor de riesgo modificable y objeto de orientación por la terapéutica.

Fuentes : New England Journal of Medicine / genomeweb