Factor clave identificado en el silenciamiento de genes

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Identificado en el silenciamiento de genes

Un óvulo humano fertilizado se desarrolla en múltiples tejidos, órganos y alrededor de 200 tipos de células diferentes. Cada tipo de célula tiene los mismos genes, pero se expresan de manera diferente durante el desarrollo y en las células maduras.

Entender los mecanismos que activan o desactivan conjuntos de genes es una búsqueda fundamental en biología, y uno que tiene importancia clínica en enfermedades como el cáncer, donde el control de genes va mal.

La Universidad de Alabama en Birmingham investigador Hengbin Wang, Ph.D., y sus colegas han identificado uno de estos mecanismos. En un artículo publicado esta semana en Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias, Wang y sus colegas describen un papel clave para una proteína llamada RSF1 en el silenciamiento de genes. Además de los detalles de la biología molecular, los investigadores también mostraron que la interrupción de la expresión de RSF1 en los embriones de las ranas con garras africanas causó graves defectos de desarrollo en los renacuajos – a través de una desregulación de la especificación de destino de las células mesodérmicas.

RSF1 actúa sobre la cromatina, la estructura organizada del cromosoma, donde el ADN de 6 pies de largo de cada célula humana es altamente condensado por envolver alrededor de carretes de proteínas histonas. La cromatina no es estática, sin embargo, es altamente dinámica y cambia su estructura para controlar diferentes procesos fisiológicos.

Un factor que contribuye a la fluidez de la cromatina es la modificación de las proteínas de las histonas preparadas añadiendo o eliminando grupos químicos a las colas de las histonas. Las histonas pueden ser modificadas por acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación o ADP-ribosilación.

En su trabajo actual, Wang, profesor asociado de bioquímica y genética molecular en la Facultad de Medicina de la UAB, se centró en la adición de ubiquitina a la subunidad H2A de la histona. Esta modificación prevalente está relacionada con el silenciamiento de genes, y la eliminación de la ubiquitina de H2A conduce a la activación de genes. Wang y sus colegas descubrieron que RSF1 media la función de silenciamiento genético de ubiquitinated-H2A.

Ellos descubrieron que RSF1 – que significa factor de remodelación y espaciado 1, una subunidad del complejo RSF – es una proteína de unión ubiquitinada-H2A que lee ubiquitinated-H2A a través de un dominio de unión a H2A ubiquitinated previamente no caracterizada y obligatoria.

Entender los mecanismos que activan o desactivan conjuntos de genes es una búsqueda fundamental en biología, y uno que tiene importancia clínica en enfermedades como el cáncer, donde el control de genes va mal.

En las células humanas y de ratón, se encontró que los genes regulados por RSF1 se superponen significativamente con los controlados por parte de un complejo que ubiquitina H2A. Knockout de RSF1 en las células derepressed los genes regulados por RSF1, y esto fue acompañado por cambios en ubiquitinated-H2A cromatina organización y la liberación de vinculante histona H1.

El Documento

En el documento, Wang y sus colegas propusieron un modelo para la acción de RSF1 en el silenciamiento de genes.

«RSF1 se une a nucleosomas ubiquitinados-H2A para establecer y mantener el patrón de nucleosomas ubiquitinados-H2A estables en las regiones promotoras», escribieron. «La matriz de nucleosomas estable conduce a una arquitectura de cromatina que es refractaria a la remodelación adicional necesaria para la activación del gen diana ubiquitinada-H2A. Cuando RSF1 es eliminado, ubiquitinated-H2A nucleosome patrones se alteran y los nucleosomas se vuelven menos estables, a pesar de la presencia de ubiquitinated-H2A. Estos nucleosomas ubiquitinados-H2A se someten a la remodelación de la cromatina para la activación de genes. »

Wang dice que el conocimiento del sitio de unión ubiquitinada-H2A puede ayudar en el descubrimiento de otras proteínas ubiquitinadas de unión a histonas.

Correspondientes autores de la PNAS papel, «El papel de la remodelación y espaciamiento factor 1 en la histona H2A ubiquitination mediada silenciamiento de genes», son Wang, Chenbei Chang, Departamento de Biología Celular, Desarrollo e Integración de la UAB; Jianjun Luo, Instituto de Biofísica, Academia China de Ciencias, Beijing; y Louise T. Chow, Departamento de UAB de Bioquímica y Genética Molecular. En la UAB, Chow tiene la Cátedra de Familia Anderson en Educación Médica, Investigación y Atención al Paciente en la Escuela de Medicina.

Co-autores son Zhuo Zhang, Amanda E. Jones, Matthew B. Renfrow, Marina N. Vassylyeva, Dmitry G. Vassylyev, Keith E. Giles y Yue Gu, UAB Departamento de Bioquímica y Genética Molecular; Wei Wu y Yue Kang, Instituto de Biofísica, Academia China de Ciencias, Beijing; Jinman Kim y Woojin An, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad del Sur de California; Xiaobao Bi y Chuan-Fa Liu, Universidad Tecnológica de Nanyang, Singapur; Ivan K. Popov, Departamento de Biología Celular, Desarrollo e Integración de la UAB; Dongquan Chen, División de Medicina Preventiva de la UAB y el Centro Integral del Cáncer de la UAB; Ashwath Kumar y Yuhong Fan, Escuela de Ciencias Biológicas, Instituto de Tecnología de Georgia; y Yufeng Tong, de la Universidad de Toronto, Toronto, Canadá.