Investigadores dilucidan el papel del gen de estrés en el dolor crónico

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Investigadores dilucidan el papel del gen de estrés en el dolor crónico se debe considerar  que la mayoría de las personas, el dolor finalmente se desvanece a medida que sana una lesión. Pero para otros, el dolor persiste más allá de la curación inicial y se vuelve crónico, aguantando durante semanas, meses o incluso años. Ahora, podemos haber descubierto una respuesta para ayudar a explicar por qué: diferencias sutiles en un gen que controla cómo el cuerpo responde al estrés.

En un estudio reciente de más de 1.600 personas heridas en accidentes de tráfico, los investigadores descubrieron que los individuos con una cierta variante en un gen que controla el estrés, llamado FKBP5, tenían más probabilidades de desarrollar dolor crónico que aquellos con otras variantes [1]. Estos hallazgos pueden apuntar a nuevas estrategias no adictivas para prevenir o controlar el dolor crónico, y subrayar la importancia de la investigación financiada por los NIH para hacer frente a la crisis de uso excesivo de opiáceos de nuestra nación.

El equipo de investigación, liderado por Samuel McLean en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, encontró por primera vez pruebas de una asociación entre el gen FKBP5 y el dolor crónico en 2013 [2]. Esos estudios de aproximadamente 1000 hombres y mujeres blancos encontraron al menos seis variantes diferentes de FKBP5 . También mostraron que cada variante podría usarse para predecir la gravedad del dolor de una persona después de un accidente automovilístico u otro trauma. De hecho, aquellos que portaban una variante de gen particular, la ortografía de ADN menos común en un lugar llamado rs3800373, eran especialmente propensos al dolor crónico mucho después del evento traumático.

En el estudio de seguimiento publicado ahora en el Journal of Neuroscience , el equipo se aprovechó del Proyecto CRASH, recientemente finalizado, financiado por los NIH. . Este proyecto multi-estatal evaluó el proceso de recuperación de más de 1,600 estadounidenses blancos y negros que fueron vistos en una sala de emergencias dentro de las 24 horas de un accidente de tráfico [1]. Cada participante del estudio proporcionó una muestra de sangre y respondió preguntas sobre su dolor justo después del accidente y luego nuevamente seis semanas después. Los investigadores también recibieron permiso para revisar los datos de los registros médicos de los participantes que detallan la naturaleza de sus lesiones y tratamiento.

La nueva evidencia confirma que las personas que portan la variante de sensibilidad al dolor en rs3800373 son más propensas a desarrollar dolor crónico después de un trauma. Eso es cierto en todo género y en las personas, independientemente de su raza. Aunque la frecuencia de esta variante aún no está clara, los investigadores estiman que aproximadamente el 33 por ciento de los estadounidenses la tienen.

Pero, ¿qué causa esta susceptibilidad al dolor crónico? Ahí es donde la historia se vuelve aún más interesante. Resulta que el equipo de UNC, incluido el autor principal del último estudio Sarah Linnstaedt, había mostrado previamente una conexión entre el dolor crónico y los niveles sanguíneos de algo llamado miR-320a [3]. Es un microARN, un tipo de ARN pequeño y no codificante, y hasta el momento se han descubierto más de 2.000 de estos ARN.

Diferentes microARN se adhieren a diferentes moléculas de ARN mensajero (ARNm), bloqueando su traducción en una proteína específica. Curiosamente, los estudios del equipo en el laboratorio también encontraron que miR-320a se atiene a las transcripciones de FKBP5 .

El nuevo estudio reúne esta fascinante historia de investigación. Los investigadores descubrieron que la variante de FKBP5 asociada al dolor no se pliega correctamente. Como resultado, miR-320a no se adhiere también a él, permitiendo que se produzcan más proteínas FKBP5 a partir del ARNm de FKBP5 .

Esos altos niveles de proteína FKBP5 a su vez conducen a niveles más altos de una hormona del estrés importante, llamada cortisol, que forma parte del sistema de alarma natural del cuerpo. También se sabe que el cortisol sensibiliza los nervios periféricos, el sistema nervioso fuera del cerebro y la médula espinal. Por lo tanto, es lógico pensar que las personas con niveles más altos de proteína FKBP5 son más propensas a tener dolor que persiste y se vuelve crónica después de un evento estresante como un accidente automovilístico.

Aunque todavía hay mucho más por aprender, los hallazgos sugieren que las moléculas pequeñas no adictivas que se dirigen a FKBP5 podrían reducir la respuesta al dolor o evitar la transición del dolor agudo al crónico. También podría ser posible tratar el dolor aumentando los niveles de miR-320a o microARN de ingeniería que se unen al ARNm de FKBP5 incluso de manera más efectiva.

El dolor crónico es un problema de salud pública grave y costoso que afecta a decenas de millones de personas en todo el mundo. Los investigadores del NIH recientemente demostraron que la discapacidad es tan probable para las personas que sufren de dolor crónico como para las personas con insuficiencia renal, enfisema o accidente cerebrovascular [4]. Desafortunadamente, los tratamientos actuales que se usan para controlar el dolor crónico pueden ser adictivos y eso puede llevar a resultados trágicos. En los Estados Unidos, más de 115 personas mueren todos los días por sobredosis de opiáceos. Eso es un aumento de cuatro veces desde 2000. Simplemente tenemos que encontrar mejores tratamientos para el dolor crónico que los opiáceos.

La buena noticia, como se destaca en este estudio, es que estamos avanzando en la investigación. Y hay mucho más por venir. En abril pasado, el NIH lanzó la Iniciativa HEAL (Ayuda para Terminar con la Adicción a Largo Plazo), un amplio esfuerzo nacional para acelerar las soluciones científicas para detener la crisis nacional de salud pública relacionada con los opiáceos. HEAL está lanzando una amplia red y investigando una variedad de cuestiones. Eso incluye desarrollar mejores medicamentos para revertir la sobredosis y posiblemente incluso desarrollar una vacuna contra la adicción a los opiáceos. Pero un enfoque principal también está en el desarrollo de tratamientos efectivos pero no adictivos para el dolor. Tomará un poco de tiempo. Pero el compromiso de investigación está ahí para contrarrestar esta crisis nacional.

Referencias

[1] Un riboSNitch funcional en la 3’UTR de  FKBP5  altera la eficacia de unión de microRNA-320a y media la vulnerabilidad al dolor postraumático crónico . Linnstaedt SD, Riker KD, Rueckeis CA, Kutchko KM, Lackey L, McCarthy KR, Tsai YH, Parker JS, Kurz MC, Hendry PL, Lewandowski C, Datner E, Pearson C, O’Neil B, Domeier R, Kaushik S, Laederach A, McLean SA. J Neurosci. 2018 Ago 27. [Epub antes de la publicación]

[2] Los polimorfismos en la co-chaperona FKBP5 del receptor de glucocorticoides predicen el dolor musculoesquelético persistente después de la exposición al estrés traumático . Bortsov AV, Smith JE, Diatchenko L, Soward AC, Ulirsch JC, Rossi C, Swor RA, Hauda WE, Pico DA, Jones JS, Holbrook D, Rathlev NK, Foley KA, Lee DC, Collette R, Domeier RM, Hendry PL , McLeanSA. Dolor. 2013 Aug; 154 (8): 1419-1426.

[3] MicroRNA 320a predice el desarrollo de dolor crónico axial y generalizada después de la colisión de vehículos de motor de una manera dependiente del estrés . Linnstaedt SD, Riker KD, Walker MG, Nyland JE, Zimny ​​E, Lewandowski C, Hendry PL, Damiron K, Pearson C, Velilla MA, Jones J, Swor RA, Domeier R, McLean SA. J Orthop Sports Phys Ther. 2016 Oct; 46 (10): 911-919.

[4] Prevalencia y perfil de dolor crónico de alto impacto en los Estados Unidos . Pitcher MH, Von Korff M, Bushnell MC, Porter L. J Pain. 2018 Ago 7. [Epub antes de la publicación]

 

Fuente: NIH