Droga experimental contra el cáncer Metarrestin se dirige a los tumores metastásicos

0
421

Droga experimental contra el cáncer Metarrestin se dirige a los tumores metastásicos La mayoría de las muertes por cáncer no son causadas por el tumor original, sino por el número fisiológico de tumores que se han propagado o metastatizado a otras partes del cuerpo.

Pero un nuevo estudio, realizado en gran parte en modelos de cáncer de ratón, sugiere que un medicamento experimental puede ofrecer una forma de abordar este problema crítico. En el estudio, el medicamento demostró que puede hacer lo que otras terapias no han podido lograr: atacar selectivamente los tumores metastásicos.

En ratones con cáncer de páncreas que se había diseminado a otros órganos, el tratamiento con el medicamento, llamado metarrestin, redujo los tumores metastásicos y amplió en gran medida el tiempo que vivieron los ratones . El medicamento parecía ser generalmente seguro, sin evidencia de daño a los órganos donde se habían formado los tumores metastásicos o los ratones de ninguna manera que los investigadores pudieran medir.

Metarrestin también redujo los tumores metastásicos en modelos de cáncer de mama y próstata, informaron los investigadores el 16 de mayo en Science Translational Medicine .

El medicamento parece funcionar al matar las células que han desarrollado una estructura llamada compartimento perinucleolar (PNC) dentro de sus núcleos. Estas estructuras se desarrollan casi exclusivamente en células cancerosas, especialmente las células cancerosas en tumores metastásicos, y no en células sanas, explicó uno de los principales investigadores del estudio, Sui Huang, MD, Ph.D., de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. El Dr. Huang fue el primero en asociar PNC con cáncer, hace casi 25 años.

Aunque hay algunas pistas, todavía hay preguntas sin respuesta sobre lo que hacen las PNC en las células cancerosas y cómo funciona exactamente la metarrestin, destacó Udo Rudloff, MD, del Centro de Investigación del Cáncer del NCI y uno de los investigadores principales del estudio.

Pero la efectividad y seguridad que metarrestin mostró en el estudio «es muy emocionante», continuó el Dr. Rudloff, y los esfuerzos para llevar el medicamento a ensayos clínicos ya están en marcha.

Dirigiéndose a un marcador de metástasis

Cómo se forma y crece la metástasis del cáncer sigue siendo poco conocida, dijo el Dr. Huang, y ha habido pocos avances en el desarrollo de tratamientos que se dirijan específicamente a los tumores metastásicos.

Un obstáculo importante para el progreso es la enorme complejidad de los tumores metastásicos, continuó, que están llenos de células cancerosas que están plagadas de alteraciones genéticas y no genéticas. Sin embargo, agregó, las células cancerosas metastásicas tienen características específicas que las diferencian de las células normales y las otras células cancerosas en el tumor primario .

Entre estas características son PNCs. Además de ser omnipresente en las células cancerosas metastásicas, las PNCs también se han relacionado con una deficiente  de  en varios tipos diferentes de cáncer.

En conjunto, los datos disponibles sobre PNCs sugieren que su formación «refleja los cambios complejos del cáncer metastásico», explicó el Dr. Huang.

Muchos estudios intentan identificar una única alteración genética que se encuentra comúnmente en las células cancerosas y luego desarrollar una terapia que se dirija a esa alteración. La «idea fundamental» de este nuevo estudio, dijo, fue utilizar PNCs como un marcador del comportamiento metastásico de las células cancerosas y probar si los compuestos que alteran el marcador podrían descarrilar potencialmente el proceso metastásico.

Un esfuerzo largo y colaborativo

La identificación de metarrestin comenzó hace casi una década e involucró una colaboración entre el laboratorio del Dr. Huang en Northwestern y los investigadores de la Universidad de Kansas y los NIH.

El trabajo inicial fue realizado por investigadores del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias de la Traducción (NCATS) de los NIH , quienes desarrollaron una «pantalla» para evaluar sistemáticamente compuestos (aproximadamente 140,000 en total) en una línea celular de cáncer de próstata repleta de células que contienen PNC. A partir de ese proceso intensivo, identificaron un compuesto que era altamente efectivo para reducir la prevalencia de PNC en las células y que tenía otras características favorables de una posible terapia de bloqueo de metástasis.

A continuación, los investigadores de la Universidad de Kansas y el NCATS Chemical Genomics Center, dirigidos por Juan Marugan, Ph.D., y un co-investigador principal del estudio, formularon derivados del compuesto: aproximadamente 150 formulaciones diferentes para llegar a una con la mayor potencia y otras propiedades necesarias para que un medicamento funcione bien en el cuerpo humano.

El compuesto optimizado final se llamó metarrestin.

Después de que los experimentos en líneas celulares de cáncer confirmaron que el fármaco experimental podría reducir eficazmente la prevalencia de PNC y destruir las células cancerosas, los investigadores pasaron a estudiar modelos de ratones.

En un trabajo dirigido por el Dr. Rudloff y sus colegas del NCI, el fármaco se probó por primera vez en un modelo murino de cáncer de páncreas que imita de cerca cómo se comporta el cáncer en humanos y que los investigadores confirmaron que tenían una alta prevalencia de PNC en tumores metastásicos.

En los ratones, el tratamiento con metarrestin redujo drásticamente la prevalencia de PNC en las células tumorales metastásicas y más del doble de la duración de los ratones. Mientras que los ratones no tratados tenían hígados y pulmones plagados de tumores, estos órganos estaban completamente libres de metástasis y parecían ser perfectamente normales en los ratones que habían recibido metarrestin. Además, no hubo evidencia de efectos secundarios del tratamiento.

Y a pesar de que las PNCs también se pueden detectar en las células cancerosas de los tumores primarios, la metarrestin parece afectar principalmente a los tumores metastásicos.

«No hubo diferencias significativas en el crecimiento del tumor primario en el páncreas entre animales tratados y no tratados», escribieron los investigadores. «Estos hallazgos sugieren una ganancia de supervivencia debido a la supresión de la muerte relacionada con metástasis».

Función PNC y Metarrestin Mechanism

Las PNC generalmente se forman en la periferia de otra estructura dentro del núcleo , llamada nucléolo , donde se construyen los ribosomas. Los ribosomas son fábricas de proteínas: construyen o sintetizan las proteínas que las células necesitan para llevar a cabo funciones esenciales y bombearlas a la célula.

El Dr. Rudloff dijo que es probable que las PNCs desempeñen un papel en la regulación de la maquinaria molecular que produce los ribosomas. Y en las células cancerosas metastásicas, los ribosomas tienen mucho trabajo por hacer, produciendo la abundancia de proteínas que las células necesitan para sobrevivir y crecer.

Los hallazgos de experimentos adicionales usando líneas celulares cancerígenas sugieren que la metarrestin puede funcionar al interrumpir este proceso. Esos experimentos, informaron los investigadores, mostraron que el tratamiento con metarrestin causó que el nucléolo se «colapsara».

Experimentos adicionales los llevaron a una proteína llamada eEF1A2, que está involucrada en la formación de ribosomas. Cuando los investigadores bloquearon experimentalmente el eEF1A2 en las células cancerosas, en gran medida imitó lo que vieron en las células cancerosas tratadas con metarrestin.

Incluso con estos hallazgos, exactamente lo que hace la PNC en las células cancerosas todavía no se ha determinado, advirtió el Dr. Huang. «Pero es claramente una manifestación de la compleja transformación de múltiples pasos de una célula normal a una cancerosa», dijo.

Planes para juicios humanos en marcha

«Nuestros resultados muestran que la metarrestin es un agente muy prometedor que debemos continuar investigando contra la metástasis», dijo el Dr. Marugan.

De hecho, con la ayuda del programa Bridging Interventional Development Gaps de NCATS , el Dr. Rudloff está trabajando con colegas de NCATS para pasar metarrestin a ensayos en humanos.

Los investigadores han creado una forma de metarrestin basada en píldoras y están recolectando los datos de laboratorio que necesitan para enviar una solicitud de Investigación de nuevos fármacos a la Administración de Alimentos y Medicamentos para comenzar a probar el medicamento en estudios clínicos.

Si todo sale según lo planeado, dijo el Dr. Rudloff, la solicitud debe presentarse para este otoño o principios de 2019. Los ensayos en humanos comenzarían en el NIH Clinical Center poco después, explicó, inicialmente incluyendo pacientes con cualquier tipo de cáncer sólido metastásico, y posteriormente con un enfoque especial en el cáncer de páncreas.

Fuente :NCI