Las «firmas transcripcionales» de la depresión difieren en hombres y mujeres

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Los procesos de enfermedad divergentes pueden indicar tratamientos específicos del sexo

Reciente estudio ,encontró que Las «firmas transcripcionales» de la depresión difieren en hombres y mujeres.La expresión génica cerebral asociada con la depresión difirió marcadamente entre hombres y mujeres en un estudio realizado por investigadores financiados por el NIMH. Tales «firmas transcripcionales» divergentes pueden indicar procesos divergentes de la enfermedad subyacente que pueden requerir tratamientos específicos del sexo, sugieren. Los experimentos en ratones masculinos y femeninos con estrés crónico que desarrollaron comportamientos parecidos a la depresión confirmaron en gran medida los hallazgos humanos.

Descubrir las posibles causas diferentes de la «depresión» puede conducir a un diagnóstico y tratamiento más precisos. Las diferencias de sexo podrían contener pistas. Las mujeres son 2-3 veces más probabilidades que los hombres de desarrollar depresión. La evidencia ha ido aumentando las diferencias sexuales en los síntomas, la respuesta al tratamiento y los cambios cerebrales asociados con el trastorno. Pero, hasta ahora, poco se sabía acerca de los mecanismos moleculares en las regiones específicas del cerebro que podrían subyacer tales diferencias.

Metodología

Para explorar estos, el equipo de Nestler secuenció los transcriptomes  De seis regiones cerebrales sospechosas en los cerebros postmortem de 13 hombres y 13 mujeres que tenían depresión y 22 personas no afectadas.

En ambos sexos, las seis regiones mostraron cambios en la transcripción relacionados con la enfermedad, en comparación con los cerebros de los controles. Pero hubo poco solapamiento (5-10 %) entre el cerebro masculino y femenino en la depresión vinculados a patrones de expresión génica en las regiones medidas. Tras un análisis posterior, los varones mostraron sólo el 31 % de los módulos de genes co-expresados ​​relacionados con la enfermedad observados en las mujeres, y las mujeres sólo compartían el 26 % de dichos módulos con los varones.

las funciones de los módulos asociados con la depresión difieren en gran medida entre los sexos. Los cambios transcripcionales afectaron varios tipos de células cerebrales en los machos, pero principalmente en las neuronas de las mujeres. Sin embargo, a pesar de la falta de superposición en el nivel de transcripciones de genes, varias de las mismas vías moleculares en general fueron implicados en la depresión en hombres y mujeres.

De manera similar, los ratones macho y hembra genéticamente idénticos mostraron poco (20-25 %) solapamiento en las firmas transcripcionales asociadas con comportamientos de tipo depresión inducidos experimentalmente por el estrés crónico. En el centro ejecutivo del cerebro y el centro de recompensas, la expresión de docenas de los mismos genes implicados aumentó y disminuyó en las mismas direcciones específicas del sexo tanto en humanos como en ratones. Esto indicó que ambas especies pueden compartir la patología inducida por el estrés específico del sexo, convergiendo en varias de las mismas vías biológicas.

«El trabajo del ratón permite investigar los mecanismos celulares por los cuales los cambios observados en la expresión génica conducen a cambios en la función y el comportamiento del circuito neural», explicó Laurie Nadler, Ph.D., jefe del Programa de Neurofarmacología NIMH, que co-financió la estudiar.

Utilizando la ingeniería genética, los investigadores descubrieron mecanismos moleculares subyacentes a los efectos específicos del sexo de los cambios en la actividad de dos genes nunca antes vinculados a la depresión o las respuestas al estrés.

Resultados

Los resultados del estudio sugieren que la depresión relacionada con el estrés susceptibilidad está mediada por la mayoría de los diferentes genes y en parte diferentes vías a través de los sexos, aunque estos convergen en algunos productos comunes. Dado que los estudios de todo el genoma no han dado la vuelta a las diferencias de sexo en la variación genética (ADN) asociada con la depresión, los investigadores sugieren que las diferencias en su lugar tienen lugar en el nivel de transcripción de genes. Tales cambios en los módulos de genes similares organizados y expresados ​​de manera diferente a través de las regiones cerebrales en los hombres y las mujeres pueden interrumpir la actividad neural coordinada necesaria para hacer frente al estrés, proponen.

«Estos hallazgos ilustran la importancia de examinar las diferencias sexuales en los fenómenos neuropsiquiátricos», dijo el Dr. Nestler. «También proporcionan información sobre posibles enfoques para el tratamiento de la depresión que selectivamente se dirigen a mujeres o hombres».

Los investigadores encontraron poca coincidencia entre los cambios en la expresión génica relacionados con la enfermedad en la corteza prefrontal postmortem (centro ejecutivo de toma de decisiones) de hombres deprimidos (azul) en comparación con los que se encuentran en mujeres deprimidas (rosa). Ellos encontraron más, pero aún limitado, la superposición entre los cambios de expresión génica en la región comparable del cerebro de crónica estresado masculino y femenino ratones. Dicen que este último hallazgo es particularmente llamativo, dado que los ratones eran genéticamente idénticos, expuestos a tensiones idénticas, y posteriormente mostraron anomalías de comportamiento relacionadas con la depresión equivalentes. El estudio sugiere que la depresión parece implicar fundamentalmente diferentes anomalías moleculares en los hombres frente a las mujeres.

Fuente: Eric Nestler, MD, Ph.D., Icahn School of Medicine en el Monte Sinaí