Moléculas contra el cáncer podrían ayudar a proteger la fertilidad de la mujer.

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Incluso con cáncer se podría preservar su fertilidad.

Hallazgos de un nuevo estudio son optimistas

La experimentación en ratones con  moléculas contra el cáncer podrían ayudar a proteger la fertilidad de la mujer sugieren que una clase de ellas podrían ayudar a proteger la fertilidad.

En el estudio con ratones, investigadores del NYU Langone Medical Center y Perlmutter Cancer Center en Nueva York mostraron que los agentes dirigidos conocidos como inhibidores de mTOR bloquean la quimioterapia inducida por daño a los ovarios que causa infertilidad.

Los ratones tratados con inhibidores de mTOR en combinación con quimioterapia también tuvieron una descendencia mucho mayor que los ratones que recibieron quimioterapia sola, informó el equipo del estudio el 7 de marzo de 2017 en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .

En la actualidad hay varias opciones para ayudar a las mujeres en edad reproductiva que se someten a tratamiento de quimioterapia dañino para los ovarios mantener la posibilidad de tener hijos. Incluyen dos moléculas, la goserelina y leuprolide  , que temporalmente apaga los ovarios para protegerlos durante la quimioterapia. La otra opción es la crioconservación de ovocitos (huevo) o embriones , en la que los huevos son recuperados y congelados para futura fecundación o fertilizados fuera del útero y congelados como embriones para futura implantación.

Pero ambas opciones tienen limitaciones y no son apropiadas para todasmujeres, explicó el investigador principal del estudio, Kara Goldman, MD, del NYU Langone Fertility Center. Un medicamento que ayuda a evitar los ovarios de la quimioterapia sería una alternativa bienvenida o complemento de estas otras opciones, dijo el Dr. Goldman. Sin embargo, esas moléculas contra el cáncer podrían ayudar proteger la fertilidad.

Tres inhibidores de mTOR ya están aprobados para uso clínico, y los fármacos en esta clase están siendo probados para otras indicaciones de cáncer, continuó, haciéndolos «posicionado de manera única» para avanzar eventualmente en ensayos clínicos como un tratamiento de preservación y con estas moléculas contra el cáncer podrían ayudar proteger la fertilidad.

Las proteínas mTOR juegan un papel importante en la vía de señalización en los folículos ováricos que estimula los folículos primordiales latentes a la transición a los folículos más maduros. Crédito: Actas de la Academia Nacional de Ciencias, pp. 3186-3191, doi: 10.1073 / pnas.1617233114

Las proteínas mTOR juegan un papel importante en la vía de señalización en los folículos ováricos que estimula los folículos primordiales latentes a la transición a los folículos más maduros. Crédito: Actas de la Academia Nacional de Ciencias, pp. 3186-3191, doi: 10.1073 / pnas.1617233114

Mantener los folículos tranquilos

Muchos fármacos de quimioterapia se dirigen a dividir rápidamente las células y dañar el ADN celular, explicó el investigador principal del estudio, Robert Schneider, Ph.D. La ciclofosfamida , un tratamiento de quimioterapia de apoyo para el cáncer de mama, está entre las terapias más tóxicas para los órganos reproductivos, dijo el Dr. Schneider.

Los ovocitos -células inmaduras- son extremadamente sensibles a cualquier daño del ADN, explicó Teresa Woodruff, Ph.D., de la Facultad de Medicina Feinberg de la Northwestern University y directora del Consorcio de Oncofertilidad financiado por NIH. Incluso pequeñas cantidades de este tipo de daño pueden causar la muerte de un ovocito.

Esta «respuesta disparatada» al daño del ADN, continuó el Dr. Woodruff, es un mecanismo protector para asegurar que un ovocito «conserva su fidelidad [genómica] para la próxima generación».

La quimioterapia también afecta a los folículos primordiales en los ovarios, que almacenan los ovocitos y normalmente están latentes hasta que se activan. Específicamente, la quimioterapia activa una vía de señalización en los folículos primordiales. La activación de esta vía hace que los folículos primordiales comiencen a madurar en folículos primarios y secundarios, un proceso que conduce a la liberación eventual del ovocito.

Esta maduración prematura reduce el número de folículos primordiales -y, por lo tanto, la reserva ovárica de una mujer- en un fenómeno conocido como «agotamiento folicular», explicó Goldman.

Goserelin embota la producción de hormonas conocidas como gonadotropinas, que están involucradas en el control de la actividad del folículo ovárico, y pueden causar que los ovarios se vuelvan temporalmente latentes protegiendo los folículos más grandes sensibles a la gonadotropina. En el estudio POEMS financiado por el NCI , el tratamiento con goserelina redujo las tasas de insuficiencia ovárica y mejoró las tasas de embarazo en las mujeres premenopáusicas que recibían tratamiento para el cáncer de mama.

Así, al igual que en el caso de la goserelina, los investigadores han buscado otras maneras de mantener los folículos primordiales en estado latente durante la quimioterapia.

MTOR es un componente clave de la vía de señalización en las células ováricas que lanza la transición de los folículos primordiales en folículos maduros. La actividad de mTOR se ha incrementado durante esta transición, según varios estudios, por lo que el equipo de investigación especuló que el bloqueo de mTOR podría impedir potencialmente la transición.

La orientación de mTOR es una buena estrategia a seguir, dijo Woodruff. La investigación en ratones , por ejemplo, ha demostrado que otros fármacos que se dirigen a la misma vía que mTOR, incluida la terapia dirigida imatinib , también puede ayudar a proteger la reserva de los folículos primordiales.

Pero se necesita más investigación, subrayó, para «identificar todos los factores y las vías de señalización que pueden estar implicadas en la activación temprana» de los folículos primordiales.

Más Folículos Primordiales, Más Bebés

En el estudio, el equipo de Langone probó everolimus  , aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de algunas formas de cáncer de páncreas, riñón y mama y sapanisertib (también conocido como INK128) Un inhibidor mTOR de segunda generación en investigación.

Cuando los ratones hembras fueron tratados con ciclofosfamida, el número de folículos primordiales en sus ovarios se redujo considerablemente y el número de folículos en maduración aumentó. La adición de un inhibidor mTOR junto con la quimioterapia, sin embargo, permitió a los ratones para retener muchos folículos más primordiales. Estos ratones también tenían niveles mucho más altos de la hormona AMH, «una de las medidas más importantes de la reserva ovárica utilizada clínicamente», escribió el equipo de investigación.

Finalmente, cuando los investigadores examinaron el criterio de valoración clave, la fertilidad, encontraron que la adición de un inhibidor de mTOR a la quimioterapia era extremadamente eficaz. Los ratones tratados con quimioterapia sola se hicieron infértiles o habían alterado la fertilidad, mientras que todos los ratones que recibieron ambos fármacos se quedaron embarazadas a tasas normales.

Además, los ratones tratados con quimioterapia sola tuvieron, en promedio, menos de la mitad del número de cachorros en sus camadas que los ratones que recibieron ambos fármacos.

Las dosis de los fármacos utilizados en el estudio se calcularon para ser aproximadamente equivalente a lo que se utilizaría en humanos, dijo el Dr. Goldman. Y aunque hay limitaciones en la evaluación de la toxicidad relacionada con el tratamiento en estudios con modelos animales, los ratones que recibieron ambos fármacos no mostraron ningún signo de efectos secundarios, informaron.

Pruebas de dosis bajas, planificación de ensayos

Los investigadores están planeando activamente sus próximos pasos, dijo el Dr. Schneider, incluyendo el diseño de los ensayos clínicos iniciales de un inhibidor mTOR para preservar la fertilidad en mujeres con cáncer. También están iniciando estudios en los que recolectarán muestras de sangre de mujeres tratadas con everolimus para evaluar cualquier efecto sobre importantes medidas relacionadas con la fertilidad.

Y están comenzando la siguiente fase de estudios de modelos animales para determinar si pueden lograr los mismos resultados de protección de la fertilidad con una dosis de fármaco más baja.

«Creemos que podemos mantener la dosis baja», dijo el Dr. Schneider. «Queremos evitar los efectos secundarios que limitan el uso» de los inhibidores de mTOR, dijo, incluyendo las llagas inflamatorias en la boca, llamada estomatitis, un efecto secundario común y debilitante de estos fármacos.

El enfoque utilizado en este estudio es prometedor, dijo el Dr. Woodruff. Sin embargo, advirtió que aún queda mucho por hacer antes de que los inhibidores de mTOR puedan transitar a la clínica como un tratamiento para preservar la fertilidad. Esto incluye evaluar cómo los fármacos afectan la eficacia general del tratamiento del cáncer y si los ovocitos supervivientes están libres de mutaciones genéticas que podrían transmitirse a la descendencia.

En general, continuó, la protección de la fertilidad en las personas que reciben tratamiento para el cáncer no será una solución única. Y con la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas y el uso creciente de combinaciones de terapias, desarrollar y probar terapias de preservación de la fertilidad será un desafío.

Las terapias contra el cáncer «funcionan de diferentes maneras, no sólo en las células cancerosas, sino también en los ovocitos», dijo Woodruff. «Así que cuanto más entendemos cómo los oocitos son activados y dañados por estas terapias, más podremos equipararlas con una terapia protectora adaptada».

Fuente : National Cancer Institute, EE.UU.