Estudio: poder entre las neuronas peptidérgicas hipotalámicas en el control de la alimentación

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Estudio equilibrio desigual de poder entre las neuronas peptidérgicas hipotalámicas en el control de la alimentación.La interacción entre las neuronas anorexígenas y orexigénicas en el núcleo arqueado que contribuye al control de la alimentación sigue siendo difícil de alcanzar. Usando la estimulación optogenética, mostramos que la activación de las neuronas POMC inhibe rápidamente el comportamiento de alimentación en animales en ayunas. Sin embargo, la estimulación simultánea de ambas neuronas POMC y un subconjunto de las neuronas orexigénicas que expresan AgRP es suficiente para revertir esa inhibición y desencadenar un comportamiento de alimentación intenso. Utilizamos imágenes tridimensionales y estudios funcionales para iluminar la base anatómica de los eventos inhibidores y excitadores. Nuestro trabajo sugiere que las aplicaciones de traducción que apuntan a controlar el apetito deben apuntar a la activación en lugar de a los mecanismos de inhibición.

Se sabe que dos clases de neuronas productoras de péptidos en el núcleo arcuato (arco) del hipotálamo ejercen acciones opuestas sobre la alimentación: las neuronas anorexígenas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas orexígenas que expresan proteína relacionada con agutí (AgRP) y neuropéptido. Y (NPY). Se cree que estas neuronas surgen de un progenitor embrionario común, pero nuestra comprensión anatómica y funcional de la interacción de estos dos sistemas peptidérgicos que contribuyen al control de la alimentación permanece incompleta. El presente estudio utiliza una combinación de estimulación optogenética con abordajes virales y transgénicos, junto con el mapeo de la actividad neuronal y la visualización de la transparencia cerebral para demostrar lo siguiente: ( i ) la activación selectiva de neuronas Arc POMC inhibe rápidamente el consumo de alimentos en animales no resecados; ( ii ) la activación de neuronas de Arco que surgen de progenitores que expresan POMC, que incluyen POMC y un subconjunto de neuronas AgRP, desencadena un comportamiento de alimentación robusto, incluso frente a las señales de saciedad de las neuronas POMC; ( iii) los efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos se asocian con patrones de activación y proyección neuronal distintos de las neuronas POMC del hipotálamo adulto frente a las neuronas de Arc derivadas de linajes que expresan POMC; y ( iv ) el aumento de la ingesta de alimentos después de la activación de neuronas orexigénicas derivadas de progenitores que expresan POMC compromete una extensa red neuronal que implica el sistema opioide endógeno. En conjunto, estos hallazgos arrojan más luz sobre el equilibrio dinámico entre dos sistemas peptidérgicos en la regulación momento a momento del comportamiento de alimentación.

La obesidad epidémica global subraya la necesidad crítica de comprender cómo el cerebro regula la ingesta de alimentos . La alimentación es esencial para la supervivencia y se basa en mecanismos que monitorean las demandas de energía y el estado metabólico. Pero el comportamiento de alimentación es más complejo, ya que tiene un fuerte componente de recompensa  y puede responder a estímulos ambientales, incluido el estrés y el contexto social. Por lo tanto, es fundamental desentrañar los mecanismos que modulan tanto la iniciación como el cese de la alimentación.

Está bien establecido que el hipotálamo desempeña un papel esencial en la regulación del comportamiento alimentario y contribuye al proceso de homeostasis energética.Los núcleos hipotalámicos involucrados en esta regulación incluyen el arco, el núcleo paraventricular (PVN), el área del hipotálamo lateral (LH), el núcleo dorsomedial y el núcleo ventromedial. La alteración del hipotálamo ventromedial induce hiperfagia y obesidad, mientras que la alteración del hipotálamo lateral causa hipofagia y pérdida de peso, lo que sugiere la existencia de centros de «saciedad» y «alimentación» ventromedial arco del hipotálamo, un núcleo particularmente importante para la regulación central del apetito, el gasto de energía y el peso corporal .

Dos clases de poblaciones neuronales productoras de péptidos en el arco juegan un papel central y antagónico en el control del apetito: las neuronas orexigénicas que expresan AgRP y NPY promueven el consumo de alimentos, mientras que las neuronas anorexígenas que expresan POMC inhiben el comportamiento de alimentación. Las neuronas AgRP / NPY están activas cuando las reservas de energía no son suficientes para satisfacer las demandas sistémicas, liberando así AgRP y promoviendo la alimentación . POMC es un precursor polipeptídico complejo escindido en péptidos activos que incluyen melanocortinas y β-endorfinas . Mientras que la β-endorfina es un analgésico opioide de acción prolongada , la hormona estimulante α-melanocito cosintetizada (α-MSH) bloquea el apetito . Estos dos conjuntos de neuronas peptidérgicas en el Arco responden a señales nutritivas y hormonales de la periferia. Por lo tanto, la leptina, una señal de equilibrio energético positivo, estimula las neuronas POMC, lo que conduce a una menor ingesta de alimentos, mientras que inhibe la liberación de los péptidos orexigénicos de las neuronas vecinas AgRP / NPY .Juntas, las neuronas AgRP / NPY y las neuronas POMC trabajan coordinadamente para integrar señales de homeostasis energética y para regular el comportamiento de alimentación .

La evidencia sugiere que estos dos sistemas peptidérgicos que controlan la alimentación emergen de un origen celular común. Un estudio de desarrollo ha demostrado que los progenitores que expresan POMC embrionarios no solo dan lugar a células POMC adultas, sino que también se diferencian en neuronas que no son POMC, incluidas las neuronas NPY . Esto significa que los estudios transgénicos que se dirigen a las células POMC en el desarrollo temprano pueden capturar ambas poblaciones adultas, mientras que la administración adulta de vectores virales puede dirigirse selectivamente a las células POMC. Por consiguiente, utilizamos estimulación optogenética confiando tanto en los enfoques transgénicos mediados por virus como en los tradicionales para suministrar la canalrodopsina 2 activada por la luz azul (ChR2) a las neuronas POMC en el Arco. Acoplamos esta estimulación con evaluaciones conductuales y análisis anatómicos que examinan el grado de activación y sus consecuencias sobre la expresión de cFos en todo el cerebro. Por lo tanto, selectivamente activamos neuronas derivadas de progenitores que expresan POMC en el arco y determinamos el impacto neto en la ingesta de alimentos en ratones adultos. Contrastamos el efecto de activar solo las neuronas POMC versus el impacto de activar simultáneamente las neuronas POMC y AgRP / NPY en el consumo de alimentos en ratones. Nuestros resultados indican que la activación selectiva de las neuronas de arco POMC inhibe rápidamente el consumo de alimentos en animales en ayunas, mientras que la activación de las neuronas de arco que surgen de los progenitores que expresan POMC da como resultado un aumento robusto en la ingesta de alimentos. Mostramos que en el conflicto entre el impulso de consumir alimentos y el control rápido de la saciedad que inhibe la alimentación, el primero domina, lo que resulta en un aumento agudo de la alimentación. Estos efectos opuestos están asociados con patrones de proyección y activación distintos. Por lo tanto, la regulación del comportamiento de alimentación implica un equilibrio dinámico entre los dos sistemas peptidérgicos.

Ref:  Qiang Wei , David M. Krolewski , Shannon Moore , Vivek Kumar , Fei Li , Brian Martin ,Raju Tomer , Geoffrey G. Murphy , Karl Deisseroth , Stanley J. Watson Jr. y Huda Akil.

Estudio en PDF: http://www.pnas.org/content/pnas/early/2018/09/11/1802237115.full.pdf