Precisión Oncología: Inmunoterapia cambios en los genes predicen la respuesta

0
70

Ha habido una tremenda excitación en la comunidad de cáncer recientemente sobre el potencial de ahorro de la vida de la inmunoterapia. En esta estrategia de tratamiento, el propio sistema inmune del paciente se alistó para controlar y, en algunos casos, incluso curar el cáncer. Pero a pesar de muchas historias dramáticas de la respuesta, la inmunoterapia no funciona para todo el mundo. Un gran reto ha sido encontrar la manera de identificar con mayor precisión qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este nuevo enfoque, y cómo utilizar esa información para desarrollar estrategias para ampliar el potencial de la inmunoterapia.

Hace un par de años, escribí acerca de un rápido progreso en este frente, destacando un pequeño estudio en el que los NIH-financiado investigadores fueron capaces de predecir qué personas con cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer se beneficiarían de un medicamento de inmunoterapia llamada pembrolizumab  . La clave parece ser que los tumores con defectos que afecten a la vía “de reparación de genes” tenían más probabilidades de beneficiarse. Desajuste de reparación está implicado en la fijación de pequeños fallos que se producen cuando se copia el ADN durante la división celular. Si un tumor es deficiente en reparación de genes, que contiene muchas mutaciones más ADN que otros tumores y, como resulta, la inmunoterapia parece ser más eficaz contra tumores con muchas mutaciones.

Ahora, me complace informar de las noticias más prometedor de ese ensayo clínico de pembrolizumab, que fue ampliado para incluir a 86 adultos con 12 diferentes tipos de cánceres deficientes en reparación de desajuste que habían sido tratados previamente con al menos un tipo de terapia estándar [1 ]. Después de un año de infusiones cada dos semanas, más de la mitad de los pacientes tenían sus tumores se encogen al menos un 30 por ciento y, aún mejor, 18 tenían sus tumores desaparecen por completo!

Los resultados son tan alentadores que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado recientemente la ampliación del uso de pembrolizumab para las personas con cualquier tumor sólido que es deficiente en reparación de genes. Esto marca el primer tratamiento para el cáncer que haya sido aprobado para el tratamiento de adultos y tumores pediátricos basado en una característica genética específica, no donde surge el tumor en el cuerpo [2]. También marca un hito importante en el esfuerzo continuo de los NIH para lograr una mayor precisión para el tratamiento del cáncer.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, una molécula producida en el laboratorio para estimular el sistema inmune para atacar un objetivo. En este caso, el objetivo es una proteína en la superficie de ciertas células inmunes llamadas PD-1. Cuando una célula inmune utiliza PD-1 para unirse a una proteína llamada PD-L1 en la superficie de otra célula, se queda en la posición “off” y no atacar la célula. Es por eso que algunos tipos de cáncer cargar un máximo de PD-L1 para evadir el sistema inmune. Pero bloquea pembrolizumab PD-1 vinculante, manteniendo el sistema inmune activa en la búsqueda de reconocer y destruir las células cancerosas. Los efectos secundarios comunes fueron generalmente manejable, e incluyeron fatiga, inflamación de la piel, dolor en las articulaciones, y la disfunción tiroidea.

Muchos pacientes continúan a hacerlo bien en el estudio en curso, que fue conducido por Dung Le en el Instituto Bloomberg-Johns Hopkins Kimmel para la inmunoterapia del cáncer, Baltimore, y Luis Diaz, Jr., quien recientemente se mudó de la Universidad Johns Hopkins para el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York. Los investigadores no tienen los resultados finales, ya sea para la mediana o la supervivencia libre de progresión, pero las estimaciones provisionales indican una supervivencia global del 76 por ciento después de un año de tratamiento y 64 por ciento en dos años. Eso es bastante notable si se tiene en cuenta que, sin inmunoterapia, no se habrían esperado la mayoría de los participantes a vivir por más de seis meses.

A finales de 2016, el punto de corte de datos de este último informe, 18 personas se había detenido la inmunoterapia después de dos años de acuerdo con el protocolo. Once tuvo una respuesta completa sin evidencia de recurrencia del cáncer después de más de 8 meses. Otras siete personas, a pesar de tener alguna enfermedad residual, se tomaron de la droga a los dos años o más temprano debido a efectos secundarios. La buena noticia es sus cánceres no han mostrado ningún signo de progreso.

Gráfico de la deficiencia de reparación de genes a través de 12.019 tumores.

Leyenda: Proporción de tumores deficientes en la reparación de genes (Click para ampliar)
Fuente: Le y otros, Science (2017).

Teniendo en cuenta los últimos hallazgos, junto con la reciente aprobación de la FDA de pembrolizumab, la inmunoterapia puede ahora comenzar a beneficiar a muchos más pacientes de cáncer que de otro modo carecen de opciones de tratamiento. Para estimar cuántos, los investigadores evaluaron los tumores de más de 12.000 personas con 32 diferentes tipos de cáncer para los problemas de desajuste de reparación. Se determinó que los defectos de reparación de falta de coincidencia se producen en casi 5 por ciento de los pacientes con 11 tipos de cáncer, incluyendo cáncer de estómago, cuello uterino, próstata, hígado y sistema neuroendocrino. Eso se traduce en alrededor de 60.000 personas por año en los Estados Unidos solamente.

Le dice que ahora podría ser beneficioso para los médicos para poner a prueba los pacientes con cánceres avanzados principios de su estado de reparación de genes, lo que permite la planificación del tratamiento más informada. Que sin duda tiene sentido para los pacientes y para los costos de salud. Pembrolizumab y otros medicamentos de inmunoterapia pueden costar $ 100.000 o más por año; pruebas para detectar defectos en la reparación de desajuste puede ser tenido por lo menos de $ 300.

No hay duda de que esto es un importante “primero” para los pacientes y para la comunidad del cáncer. La esperanza es que se anuncia una nueva etapa para el tratamiento del cáncer de precisión, y podemos esperar muchos más victorias como ésta.

referencias:

[1] La deficiencia de reparador de desajustes predice la respuesta de los tumores sólidos a PD-1 bloqueo . Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA , Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA Jr. Science. 2017 junio 8. [Epub ahead of print]

[2] FDA aprueba el tratamiento de primera cáncer para cualquier tumor sólido con una característica genética específica . Administración de Alimentos y Drogas. 23 de de mayo de 2017.

 

Pembrolizumab (Instituto Nacional del Cáncer / NIH)

Fase 2 Estudio de MK-3475 en pacientes con microsatélites Inestable (MSI) Tumores  (Clinicaltrials.gov)

Dung Thi Le (Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel Instituto para la inmunoterapia del cáncer, Baltimore)

Luis Diaz, Jr. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York)

NCI-MATCH Trial: Análisis Molecular para la terapia Choice (NCI / NIH)

Avanzando Medicina de precisión en Oncología (NCI / NIH)

NIH Apoyo: Instituto Nacional del Cáncer